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吴语且周到。初任散骑常侍出使北魏时种柳，虞长耀后告其树被比作甘棠，敬则笑而不答。
武帝宴群臣作诗，敬则指纸问何时入此圈，自嘲若知书仅能任令史，故今居高位。其不谙文墨聪慧，任州郡官时令人读公文，自决案件。全不违背法令准则。
齐明帝即位后，王敬则晋大司马，加食邑千户。授官当日暴雨骤至，随从皆惊，门客言：“昔授丹阳、吴兴时亦逢此雨“。王敬则整仪出拜，然心神不宁，礼毕仍久吐舌。
明帝诛戮宗室，王敬则自恃高武旧臣而惶恐。帝外示优礼，内实猜忌，常探其饮食健康。建武三年遣萧坦之率禁卫巡视武进陵，时王敬则诸子在京皆惧。及明帝察觉，遂遣其长子仲雄明帝命王仲雄每五日弹奏蔡邕焦尾琴。王仲雄御前奏《懊侬曲歌》令帝更忌。
永泰元年明帝病危，任张瓌为平东将军防王敬则。王敬则疑遭削权，其子王幼隆遣徐岳密联谢朓，谢告发。徐庶之子报信，王公林劝王敬则奏诛幼隆。派条快船连夜进京。王敬则让司马张思祖草拟奏书又说：“如事严重，我儿在京会派人来的，暂忍一夜”当晚王敬则招呼文武僚佐一起赌博，对众人说：“你们打算让我啥对策？”没敢先答。防阁丁兴怀说：“官家应有所作！”王敬则不作声。第二天早召来山阴令王询、台传御史钟离祖愿，王敬则横刀垂脚坐，问王询等说：“征召壮丁能有多少人？府库存多少钱财物资？”王询说：“县里的丁卒不能抽调上来”祖愿说：“府库里财物多半没收缴”王敬则怒将把两人推出去杀。王公林劝王敬则：“官家所有事都可反悔，唯独我说的事不能反悔；不再往深里想想？”王敬则唾他脸，发怒说：“小子！我做事跟你啥关系！”王敬则起兵。
明帝下诏书：“谢朓启奏的徐岳的罪状开列在右边。王敬则凶残狡猾，违背做人臣的纲纪。因刘宋末年时局多难，需武人出力，他得朝廷重用和嘉奖，升高官。本王朝初创时，他曾参与议政但无治国功勋，获高封赏反成威胁。身居高位，爵至三公，文人讥其武夫出身，朝臣亦侧目相视。然本性难移，外露恶言内藏猜忌。永明年危害朝廷初现，隆昌年威胁更甚，我尽力护其周全。新朝立时诚意相待，频遣使臣，父子显贵。然怨怼日深，暗聚亡命徒窥伺内外时机。王元迁兄弟结党京畿，密谋起事。谢朓乃其姻亲，徐岳为同邑子弟，皆涉其乱。
王敬则无德，反仇，法。诛其父子，余者从轻。其子王世雄、王哲、王幼降、王少安皆伏诛。长子王元迁在徐州领军，亦被徐玄庆杀。
王敬则起兵欲挟何胤复职，遭王弄璋、张思祖劝阻。率万人渡浙江时张思祖谓无需檄文，王敬则从之。
朝廷派左兴盛、崔恭祖、刘山阳、胡松率三千人在曲阿、长冈筑营，右仆射沈文季驻湖头警戒京口。
王敬则率旧部起事，十万民众持械相随。范修华杀县令响应，王军攻至武进陵口遇木栅阻击。左兴盛喊话动摇军心，胡松骑兵突袭后方致王军溃败。袁文旷斩王敬则，首级传送京师。时齐明帝病危，王敬则于东方起兵，朝廷震动。东昏侯萧宝卷急召商议，遣人登顶见征虏亭火起，误判王军至而欲逃。王敬则讥讽萧氏父子唯擅逃遁。然其军数日即溃，时年七十。
事后封左兴盛为吴县男，崔恭祖为遂兴县男，刘山阳为湘阴县男，胡松为沙阳县男，各食邑四百户，以奖平乱之功。另赠公上延孙射声校尉。