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则南沙人。母为女巫，生时母言有将相之兆。及长，梦骑五色狮。二十善北地舞，任刀戟左右。宋前废帝命其掷刀戏，连掷皆中。宋明帝即位拜直阁将军，因带刀奏事系狱十日复职。授奋武将军，封重安县子。少时射猎遇尖齿虫群袭，搔之出血。卜于僧，曰：“此侯爵吉兆“。遂离家入京，果应验受封。
宋明帝泰始初王敬则任龙骧将军，随刘怀珍讨殷琰。刘怀珍遣其率兵袭横塘，贼退。授奉朝请，出任暨阳县令。
王敬则离京赴任，同行船皆发，唯其船滞。弟下水推，见乌棺。王许愿：“若为吉兆，速行，富贵必改葬“船即进。任后捞棺重葬。
王敬则劝降紫山强盗首领，假借神庙起誓诱其赴宴，席间擒斩首恶并杀牛还愿，百姓称快。后调任员外郎。
宋后废帝时王敬则随萧道成抗刘休范叛军，率水师于江中大破敌舰，火攻焚船，平战事。则兼做南泰山太守，转官做越骑校尉，宋安成王刘准的车骑参军。
王敬则见朝臣自危，遂尽心侍奉萧道成。每退班必至萧府，夜伏道中为萧侦察苍梧王行踪。萧令其伺机殿中，未定动手之日。杨玉夫弑帝后携首级投王，王驰报萧道成。萧疑有诈拒开府门，王掷首入墙，萧验明后整装而出。
王随萧入宫至承明门，门郎疑非帝还。王以刀环塞门孔，厉声叩门。颜灵宝窥见萧坐骑，急谓不开门则天下乱。门启后王护萧入殿。四贵集会议事时，王持刀跃立萧座侧说：“官家应决断，看谁异议！”宋顺帝升明元年王敬则升任员外散骑常侍、辅国将军、骁骑将军、兼领临淮太守，增赐封邑一千户，统领宫内宿卫兵事。
王敬则任冠军将军。萧道成入宫时袁粲叛乱，刘韫、卜伯兴为内应。王敬则夜开宫门袭杀叛将，因功升右卫将军，加封邑二千五百户，其子王元迁封东乡侯。齐立国后任中领军。
萧道成受禅前宋顺帝拒让帝位。王敬则率众抬舆入宫劝离，顺帝抚其手曰：“若无事，当赐辅国十万钱“
齐高帝建元元年，王敬则任使持节、散骑常侍、都督南兖等五州军事、平北将军、南兖州刺史，封寻阳郡公。其妻怀氏获封寻阳国夫人。次年升安北将军，因弃守淮泗逃归未获罪，改任都官尚书、抚军。
后任吴兴太守时严惩盗匪，杀拾遗孩童示众，令路不拾遗。抓获小偷则召亲属鞭笞，令其扫街并指认替身，致盗贼外逃。
转护军将军时以家为官署，因母丧离职，帝追赠其母。寻阳公国太夫人。另授官侍中、抚军将齐高帝遗诏令王敬则兼任丹阳尹，后转任镇东将军、会稽太守，永明二年获赐鼓吹乐。
会稽滨海多湖，民众不分身份均需负担塘堰劳役。王敬则将力役折现充入国库，获帝准奏。竟陵王萧子良奏称：
三吴乃京师外围，赋税攸关。今民户日减，农桑歉收，贫富俱困。钱贵物贱达倍差，粮一斛十钱，布一匹三百钱。平时一年的税收有固定期限，雇佣僮隶，全用现钱。东方五郡流通的钱币多半遭剪削凿损，少有完整，公家收敛的钱币圆又大，民众得用两钱顶一钱，百姓陷进交换钱币的困扰。官府鞭挞逮捕押禁百姓，更使百姓落到没依靠的地步。
我曾任会稽官，熟悉当地物产习俗。塘丁役钱原用地方民事，如修陂湖桥梁。现郡府收归国库为重复征税。致塘毁路塌，祸及百姓。
北方犯境军费激增。浙东每丁税千钱，百姓典卖妻儿，道途愁苦。曾奏免此税，近年逃税仍达三成。塘丁之制当复旧例，免损国害民。逃避拖欠的租税宽大的免除。凡是官府该收的现钱，不限多允许地方折价购买布匹，百姓可用实物抵税，公私两便。
东晋南迁时绢布价高，后价下跌，政策调整不当致民困。官府定价与市价长期失衡，旧制新令皆损民利，百姓贫困。
减赋税乃安民要务。纵遇丰年，百姓仍困乏，若逢灾荒难维系。今京外赋税仅足本州，山東实系国运。会稽如股肱，须善调养。减当前小利，谋长远大利，富国足可期。臣受国重托，所陈皆利社稷，愚浅或未尽当。
齐武帝没采纳这意见。
王敬则进号征东将军。宋广州刺史王翼之子妾路氏暴虐屡杀婢，王法明告发，敬则付山阴狱杀之。路氏家诉，山阴令被处死。武帝责敬则：“人命重事，何不启奏？“敬则答：“愚见有符节可裁决“刘岱认罪得赦，敬则免官，以公爵任郡守。
明年迁侍中、中军将军。与王俭同加开府仪同三司，王俭辞让，敬则不受。七年出任使持节、都督豫郢西阳及司州汝南军事、征西大将军、豫州刺史，进骠骑将军。十一年转司空。武帝崩，遗诏加侍中。明帝萧鸾当朝辅政，暗中有废立帝的意图，隆昌元年放王敬则出京做使持节、都督会稽、东阳、临海、永嘉、新安五郡军事，会稽太守，原官不变。海陵王萧昭文立为帝时进位太尉。
王敬则显达不自恃富贵，恭谨勤勉，接待士庶皆用